Как не заблудиться в море изобилия лекарственных средств? Вопрос не праздный. И без серьезной экспертизы ответить на него сегодня невозможно. Чем, например, отличаются друг от друга оригинальные препараты и дженерики, биопрепараты и биоаналоги? Об этом рассказывает доктор наук, профессор, руководитель испытательной лаборатории национального агентства клинической фармакологии и фармации Андрей Владимирович Соколов.
Россию постепенно переводят на производство отечественных лекарственных средств. Но поскольку инновационных лекарств у нас, мягко выражаясь, маловато, то речь пока идет о производстве воспроизводимых лекарственных средств — то есть дженериков. И наше население в своем большинстве (на 85—90 процентов) употребляет именно эти «продукты».
Давайте разберемся в терминах. Оригинальный препарат — это впервые синтезированное, прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований, лекарственное средство, защищённое патентом, с молекулярным весом менее 1000 дальтон. То есть, это обычные, произведенные химическим путем, препараты. Дженерик же — это точная химическая и терапевтическая копия препарата с низкой молекулярной массой, срок действия патента которого истек.
Биопрепарат — это препарат, произведенный в соответствии с одним или несколькими биотехнологическими методами: рекомбинантная ДНК, экспрессия генов, метод антител и другие. А его биоаналог — это биологический медицинский продукт, как бы похожий — это международная терминология — на произведенный впервые (оригинальный) препарат, и представленный на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального препарата.
Инновационный препарат — это впервые синтезированное (не имеющее аналогов) соединение, прошедшее полный объем доклинических и клинических исследований. Активные ингредиенты его защищены патентом на определенный срок.
Дженерик используется в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригинальным) препаратом. То есть, предполагается, что врач (назначая дженерики) ничем не рискует с точки зрения здоровья больного, когда меняет один препарат на другой. Но это не всегда так. Производится дженерик, как правило, без лицензии от компании-разработчика и реализуется после истечения срока действия патента или других исключительных прав.
Какие требования предъявляются к таким лекарственным средствам? Во-первых, они должны быть идентичны по своему химическому составу. И оригинальное средство, и дженерик должны быть абсолютно одинаковыми и соответствующими определенным стандартам. Добиться этого не так просто, как кажется: ведь достаточно, например, отклонения от заданного температурного режима всего лишь на один градус и лекарство уже будет «немножко не таким». Если что-то изменилось, надо останавливать производство и искать причины. Каждое ли предприятие отваживается сегодня на это?
Хороший дженерик должен содержать такой же активный ингредиент, как и оригинальный препарат. Но стадии очистки, синтеза иногда отличаются друг от друга даже в одном и том же цеху: одно активное вещество, например, идет на лекарства для развитых стран, а другое — подешевле — для развивающихся. Воспроизводимое лекарство, тем не менее, должно обладать той же эффективностью и безопасностью, что и оригинальный препарат. Оно должно соответствовать фармакопейным требованиям (производство в условиях GMP), что у нас, к сожалению, пока соблюдается не всегда.
Лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одной и той же активной субстанции, находятся в одних и тех же лекарственных формах, предназначены для одного способа введения, соответствуют требованиям одних и тех же стандартов. Но фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах или процессах производства могут привести к более быстрому или более медленному растворению и всасыванию. Нужно всегда помнить, что неучтенная изменяемость всасывания лекарственного вещества может иметь серьезные клинические последствия.
Напомню «американскую» историю с дигоксином, уходящую в семидесятые годы прошлого столетия. У дигоксина очень узкий коридор действия, зато очень большие побочные эффекты — вплоть до летальных. Полномасштабные клинические исследования — это долго и дорого, требуются очень серьезные финансовые вложения и очень много пациентов, поэтому там решили сравнить лекарственные средства только по биодоступности. И этого стало достаточно, чтобы в результате только трети фирм-производителей разрешить дальнейшее производство. Продукция остальных несла в себе угрозу здоровью населения.
Что будет, если заменить один препарат другим — эдентичным? Этот вопрос часто задают пациенты — хочется и подешевле, и при этом еще и поэффективнее. Врач назначает другой препарат, но он не учитывает многих нюансов дозировки и интервалов, потому что их не знает. А для получения одинакового терапевтического эффекта при вынужденной замене одного препарата на другой необходимо учитывать целый ряд особенностей препаратов и правильно прогнозировать их применение. Это не значит, что один препарат хуже другого, просто он действует немного иначе.
От чего зависит качество дженериков? От разных факторов: физико-химических, химических, факторов, связанных с природой и свойствами вспомогательных веществ, факторов, связанных с видом лекарственной формы и путем введения, с фармацевтической технологией. Врач должен обладать полноценной информацией о лекарственных препаратах. Поэтому публикации о результатах экспертиз, я уверен, должны быть в открытой печати. Для чего это нужно? Если, например, кто-то вдруг решит провести некачественное исследование по биоэквивалентности, но будет знать, что потребуется обязательно опубликовать результаты, он сто раз подумает: а стоит ли делать некачественное исследование? Ведь коллеги внимательно следят за такими работами. Это, на мой взгляд, очень важный момент.
Все эти требования касаются препаратов, произведенных химическим путем. Но сейчас мировая фармацевтика активно вступает в новую эру — эру биопрепаратов. Для очень многих биофармацевтических препаратов, выпущенных двадцать — двадцать пять лет назад, сроки патентной защиты истекли. К настоящему времени из-под патентов выходят препараты, объем рынка которых составляет 10 — 15 миллиардов долларов. Весь этот вал обязательно упадет и на наш рынок. А контролировать их качество — из-за сложности производства — в пять раз сложнее, чем качество химиопрепаратов. По этой же причине они, кстати, на порядок дороже.
Биопрепараты получают из различных природных источников — животных, микроорганизмов. Они могут быть синтезированы и методами биотехнологии. Потенциал их применения достаточно высок. С помощью клеточных и генных биологических препаратов можно, например, успешно лечить многие заболевания, до сих пор считавшиеся неизлечимыми. Биопрепараты продуцируются живыми системами. Результат — каждый продукт уникален. Протеины биопрепаратов содержат одну или более цепочек аминокислот со сложной трехмерной структурой. Состав и молекулярный вес биопрепаратов провоцирует иммунологические реакции, то есть выработку антител против протеинов, распознаваемых как чужеродные.
Могут, конечно, быть и нежелательные иммунные реакции при применении биопрепаратов. Иммунный ответ на них может проявляться как аллергическими реакциями, так и непредсказуемыми серьезными клиническими состояниями: генерализованная иммунная реакция (аллергия), нейтрализация экзогенного протеина (отсутствие или снижение эффективности препарата), нейтрализация эндогенного (собственного) протеина.
Процесс производства биопрепаратов или биоаналогов значительно сложнее изготовления обычных фармацевтических препаратов или их дженериков — он длится до года, любое незначительное изменение в технологии производства может существенно повлиять на клиническую эффективность и безопасность препарата. Поэтому назначать биопрепараты и биоаналоги нужно крайне осторожно. Биопрепараты требуют особых подходов к регистрации и организации постмаркетинговых исследований.
